Pruebas diagnósticas microbiológicas de la infección por el SARS-CoV-2

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Presentaciòn por el Dr. Francisco Mera Cordero: La Sociedad de Medicina Familiar y Comunitaria (semFYC) y en concreto el grupo de trabajo de Enfermedades Infecciosas, ha publicado recientemente una revisión de todas las pruebas diagnósticas aplicables al Covid19, debido a su interés científico y divulgativo, lo presentó como modelo de aportación e implicación profesional, puesto que como Médico de Familia, me encuentro orgulloso de ser formar parte del Colectivo Sanitario de este Pais y de apoyar a todos aquellos que luchan diariamente contra esta pandemia.

AUTORES: José María Molero García : Grupo de Trabajo en Enfermedades Infecciosas de la semFYC

Introducción
Los coronavirus (CoV) son virus ARN monocatenario que causan infecciones princi- palmente respiratorias e intestinales en animales y humanos.
Existen 7 CoV capaces de infectar a los humanos, la mayoría de los cuales causan infecciones respiratorias catarrales, invernales, graves. En general, se estima que un 2% de la población es portadora sana de un CoV y que estos virus son responsa- bles de, aproximadamente, un 5-10% de las infecciones respiratorias agudas.
En los últimos 20 años, tres de ellos han causado brotes epidémicos que cursan con un síndrome respiratorio grave asociado a alta mortalidad: síndrome respiratorio agudo severo (SARS) en 2003, síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) en 2012 y síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) o COVID-19 en 2020.

1. Morfología y estructura del SARS-CoV-2
El SARS-CoV-2 es un nuevo betacoronavirus (subgénero Sarbecovirus), de mor-fología circular, de un tamaño de 60-140 nm de diámetro, envuelto por una bi- capa lipídica formada por las membranas de las células del huésped al que infectan. Contiene un ARN de hebra simple que codifica proteínas no estructurales (proteasas, helicasas, ARN polimerasas) y estructurales (de membrana [M], de envoltura [E], nucleocápside [N] y la proteína espiga [S]). Las proteínas S, M y E están ubicadas en la envoltura1. Además, se han identificado 15 proteínas no estructurales y 8 proteínas accesorias que intervienen en diversos procesos. El SARS-CoV-2 utiliza la proteína espiga (S) para infectar a las células epiteliales del pulmón e intestino a través de una proteína receptora de membrana, la enzi- ma convertidora de la angiotensina 2 (ECA2)1,2. También se encuentra en otras células del organismo: enterocitos, túbulos renales, vesícula biliar, cardiomioci- tos, células reproductoras masculinas, trofoblastos placentarios, células ductales, ojos y vasculatura2.
2. Transmisión Principal Otras vías menos frecuentes de transmisión
Contacto directo de la conjuntiva y mucosa de la boca y la nariz con las gotas respiratorias ≥ 5 micras emitidas por un enfermo que se transmiten a distancias de hasta 2 metros y se mantienen <17 minutos en el aire3.
Aerosoles: por el contacto e inhalación de aerosoles respiratorios (< 5 micras) que se suspenden en el aire a largas distancia (> 2 metros) y en el tiempo e impactan y se depositan en las conjuntivas y la mucosa del tracto respiratorio superior o son inhalados llegando a cualquier tramo del tracto respiratorio. El riesgo de esta transmisión aumenta en la distancia corta, en entornos cerrados y concurridos, especialmente mal ventilados, y si se realizan actividades que aumenten la generación de aerosoles, como hacer ejercicio físico, hablar alto, gritar o cantar. Además, los aerosoles se generan en procedimientos clínicos invasivos como la intubación endotraqueal, la aspiración de secreciones y la toma de exámenes respiratorios4. Este tipo de transmisión no significa un alto nivel de contagiosidad.

Contacto directo de la conjuntiva y mucosa de la boca y la nariz con las manos u objetos contaminados por las secreciones respiratorias del enfermo:

 A 21-23°C y con un 40% de humedad relativa, el SARS-CoV-2 puede mantenerse infectivo 4 horas sobre cobre, 24 horas sobre cartón, 48 horas sobre acero inoxidable, y hasta 72 horas sobre plástico5.

 A 22°C y con un 60% de humedad, el virus permanece 3 horas sobre superficie de papel (de imprimir o pañuelo de papel), 24-48 horas sobre madera, ropa o vidrio, y más de 4 días sobre acero inoxidable, plástico, billetes de dinero y mascarillas quirúrgicas5.

 Sobre la piel puede permanecer estable durante 14 días a 4°C, 4 días a 22°C y al menos 8 horas a 37°C6.

 El virus es sensible a desinfectantes y antisépticos como el etanol al 70%, hipoclorito de so- dio al 0,1-0,5% (lejía casera), glutaraldehído al 2%, jabón líquido, clorhexidina y povidona yodada7.

Transmisión vertical por contacto estrecho entre ellos tras el nacimiento del niño con las secreciones respiratorias de la madre3.

No existe evidencia de transmisión por las heces ni por la orina.
La transmisión es más frecuente en ambientes cerrados, con mucho contacto interpersonal.

La transmisión es mayor entre convivientes familiares (la más habitual), en eventos socia- les y centros sociosanitarios residenciales3.

3. Evolución clínica de la COVID-19
La mitad en período asintomático en el momento de la transmisión (presintomático o asintomático verdaderos) Casos leves a moderados:
desde 2-3 días antes del inicio de los síntomas hasta 7-8 días después Casos graves a críticos: hasta18-20 días después Tasa de ataque secundaria para convivientes de una misma familia 10-30% Tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la hospitalización 6 días3-9 Tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el ingreso en la UCI 9 días6-12 Tiempo desde el inicio de los síntomas hasta que se produce el fallecimiento 19 días (mediana) 2-8 semanas Tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la recuperación Leve a moderada: 1-3 semanas Grave-crítica: 3-6 semanas
4. Manifestaciones clínicas
El cuadro clínico es el característico de un infección respiratoria aguda de apa- rición súbita que cursa con fiebre, tos seca o productiva o sensación de falta de aire, acompañado de otros síntomas como dolor muscular o articular, fatiga o cansancio, dolor de cabeza, odinofagia, anosmia, ageusia, dolor torácico y sín- tomas digestivos (náuseas, vómitos, diarrea), conjuntivitis o erupciones cutáneas o pérdida del color en los dedos de las manos o de los pies
En niños y adolescentes la infección es con mayor frecuencia asintomática y más leve9. Si bien la mayoría de los pacientes se recuperan completamente de la infección, apro- ximadamente un 10% de los infectados prolongan sus síntomas más allá de 2-3 meses. Generalmente, estos síntomas se manifiestan como fatiga o cansancio, dificultad respira- toria, tos, dolores musculares o articulares y dolor torácico10. La edad avanzada, el sexo masculino y la presencia de enfermedades crónicas tienen un gran impacto en la gravedad y la mortalidad de la infección. Los grupos con mayor riesgo de desarrollar enfermedad grave por COVID-19 son personas con11: 
5. Respuesta inmune en la infección por SARS-CoV-2

La infección por SARS-CoV-2 activa el sistema inmunitario innato y desencadena una reacción inmunitaria celular y humoral, mediada por anticuerpos. Los infectados, con independencia de la gravedad de la COVID-19, generan anticuerpos, incluidos los neutralizantes (IgG). Los títulos de anticuerpos son bajos durante los primeros 7 a 10 días después del inicio de los síntomas y aumentan después de 2 a 3 semanas, coincidiendo con la bajada en carga del ARN viral, y persisten durante semanas o meses después de la infección y el aclaramiento viral. Los individuos asintomáticos o con enfermedades leves y los más jóvenes tienen menor respuesta inmune12. Los anticuerpos se dirigen, principalmente, frente a la glucoproteína de superficie (S) y la proteína de la nucleocápside (N). La mayoría de los anticuerpos neutra- lizantes contra el SARS-CoV-2 se dirigen hacia una zona de la proteína S1 que coincide con la región de unión a las células humanas con el receptor ECA2 o dominio de unión al receptor de la proteína (RBD). La reactividad de anticuerpos a la proteína de la nucleocápside (N) indica exposición previa al SARS-CoV-2, pero los anticuerpos anti-S indican actividad neutralizante13.
5.1 Seroconversión
La seroconversión consiste en la aparición de una respuesta de anticuerpos medibles
a raíz de la infección. Influye en el resultado de las pruebas de detección serológicas, pues estas detectan la presencia de anticuerpos totales (Ab), IgM o IgG. La seroconver- sión es más intensa y rápida en los pacientes graves que en los que tienen síntomas más leves o infecciones asintomáticas; en caso de infección subclínica o leve, pueden tardar semanas en aparecer14. Los anticuerpos frente a SARS-CoV-2 comienzan a producirse al final de la primera semana del inicio de los síntomas. El primer marcador serológico detectable son los Ab, seguido de IgM e IgG. Los niveles máximos de anticuerpos suelen producirse en la tercera o cuarta semanas después de la aparición de los síntomas (ta- bla)15-17. La seroconversión IgM no aparece mucho antes que la IgG, y en muchos casos es simultánea14.

5.2 Duración de la inmunidad

Aunque se desconoce cuánto tiempo dura la inmunidad postinfección aguda, cada vez existe más evidencia a favor de esta protección duradera. Se reconoce que los niveles de IgG específicos (anti-S y anti-N) disminuyen después de la fase aguda, en algunos casos por debajo del umbral de detección de las pruebas. El descenso es más rápido en jóvenes y en casos asintomáticos o con síntomas leves19. A pesar de este descenso, se ha comprobado que, en la mayoría de los casos, las IgG anti-S permanecen estables du- rante 6-8 meses tras la infección. Estos anticuerpos protegen de forma efectiva frente a la reinfección20,21. Además, los anticuerpos no son el único componente de la memoria inmunitaria, y el hecho de no detectar anticuerpos en suero después de una infección o vacunación no significa que no se produzcan anticuerpos después de la reexposición al patógeno. Se ha comprobado que otros componentes como las células B de memoria, las respuestas de anticuerpos persistentes y de producción de anticuerpos después de la reexposición, mantienen una elevada estabilidad 6-8 meses después de la infección aguda22. En la actualidad las reinfecciones notificadas por el SARS-CoV-2 han sido raras, espe- cialmente en infectados con anticuerpos neutralizantes anti-RBD, por lo que parece muy probable que la producción de anticuerpos postinfección prevenga la reinfección sinto- mática23,24.


5.3 Pruebas de detección de la COVID-19

a) Tipos de Pruebas virales
Hay dos tipos de pruebas para la detección de la infección por el SARS-CoV-2 disponi- bles14,25:  Detección del ARN viral mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa Inversa (RT-PCR).  Detección en el punto de atención (point of care testing [POCT]) de antígenos virales me- diante técnica de inmunocromatografía de difusión (lateral-flow).
Técnicas de detección de anticuerpos. Miden los anticuerpos aglutinantes (inmunoglo- bulinas totales [Ab], IgG, IgM y/o IgA en diferentes combinaciones) utilizando diversas técnicas:  Pruebas cuantitativas automatizadas de laboratorio que utilizan técnicas de análisis de in- munoadsorción ligada a enzimas (ELISA) y el inmunoensayo quimioluminiscente (CLIA).  Pruebas cualitativas inmunocromatográficas de flujo lateral (LFA) en el punto de atención (POCT).
b) Rentabilidad diagnóstica
La sensibilidad y la especificidad se relacionan con las características de la prueba y, fundamentalmente, de la fase de la infección. Cada prueba tiene un período ventana de diagnóstico en el que la rentabilidad es máxima26. Fuera de este, la sensibilidad puede cambiar y los resultados pueden ser erróneos.
Las pruebas de detección de material vírico son más rentables para diagnosticar la infección en la fase aguda, en las primeras 2 semanas de la infección.
Las pruebas serológicas son más útiles a partir de la segunda semana de inicio de los síntomas. No son adecuadas para detectar la infección aguda, pero sí lo son para el diagnóstico de la infección pasada o en el período de convalecencia. Además de la sensibilidad de la propia prueba, la utilidad para el diagnóstico depende de la probabilidad de estar infectado antes de realizarla (probabilidad preprueba), que a su vez se relaciona con la prevalencia de la COVID-1927. Por eso debe elegirse la mejor prueba para el mejor momento y circunstancias, y los resultados deben interpretarse con cautela27:
En una situación de alta prevalencia de COVID-19, un resultado negativo debe com- probarse repitiendo la prueba.
En una situación de baja prevalencia, los resultados positivos deben ser interpretados con cautela y deben comprobarse con una nueva prueba.

c) Pruebas para realizar en el lugar de la toma (POCT)
Tienen como ventaja la rapidez del diagnóstico y la simplicidad de uso y coste. La des- ventaja principal es una menor sensibilidad con respecto a las pruebas de laboratorio. Se pueden utilizar varios tipos de tecnologías: amplificación de ácido nucleico (moleculares), y las pruebas de antígenos y serológicas. Se emplean para diagnosticar COVID-19 en varios entornos sociosanitarios28. Todas requieren validaciones independientes internas y específicas del entorno clínico donde se van a utilizar, antes de su implementación. Están previstas para complementar las pruebas de laboratorio en comunidades y pobla- ciones que no pueden acceder fácilmente a las pruebas de laboratorio o necesitan abor- dar rápidamente brotes emergentes del SARS-CoV-228.
Test antigénicos rápidos
Las pruebas deben presentar al menos un 80% de sensibilidad y un 97% de especifici- dad para su empleo en la clínica, tal y como indican la OMS y los ECDC28,29. Funcionan mejor en casos con alta carga viral, en presintomáticos y sintomáticos tem- pranos, hasta 5 días después del inicio de los síntomas28. También podrían usarse para descartar infección asintomática en los contactos estrechos de un caso confirmado, de 3 a 7 días después de la exposición, sobre todo en entornos donde se espera una alta probabilidad de un resultado positivo, como en el caso de los contactos convivientes o en brotes, y donde la rapidez del tiempo de respuesta ayuda al rápido manejo de los contactos28,29. Test rápidos de anticuerpos Existen numerosas pruebas que detectan la presencia de anticuerpos totales (Ab), IgM o IgG, con diferentes niveles de sensibilidad en función de la técnica, gravedad de la infección, edad, momento en que se realiza la prueba y la proteína viral objetivo. Los estudios muestran que varios ensayos comerciales que miden la Ig total o la IgG han dado resultados adecuados14. En general, los resultados de las pruebas de anticuerpos no deben utilizarse como única base para diagnosticar o excluir infecciones por SARS-CoV-2 o para informar el estado de la infección14,28. Las pruebas serológicas debidamente validadas, cuando se utilizan ampliamente como parte de los estudios de seroprevalencia, pueden ser útiles para comprender cuántas personas han sido infectadas y cuánto ha progresado la pandemia. También pueden ser útiles para examinar los patrones demográficos y geográficos, para determinar las comunidades que pueden haber tenido más casos29.

d) Uso clínico de pruebas diagnósticas frente al SARS-CoV-230
5.4 combinación de pruebas

La OMS recomienda que las pruebas serológicas se utilicen solo como medio de diag- nóstico para identificar casos agudos en la atención clínica o con fines de localización de contactos14,31. Las pruebas serológicas, en combinación con los métodos de diagnós- tico virológico, podrían mejorar el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 en pobla- ciones asintomáticas o con síntomas de sospecha y resultados negativos en las pruebas virológicas.
6. Implicaciones de los resultados de las pruebas diagnósticas frente al SARS-CoV-2 para la clínica

Un resultado positivo de las pruebas virales (RT-PCR, test antigénico rápido) en una persona sintomática implica infección aguda por SARS-CoV-2.

Un resultado negativo de las pruebas virales no descarta la infección si la sospecha clínico-epidemiológica es alta, y obliga a repetir la prueba.

Un resultado positivo de la RT-PCR es indicativo de infección activa en una persona sin síntomas, pero con antecedente reciente (2 semanas previas) de un contacto epidemio- lógico con un caso confirmado de COVID-19.

Los resultados positivos de la RT-PCR pueden prolongarse varias semanas sin que su- ponga un riesgo clínico ni epidemiológico (virus sin capacidad infectiva).

La sensibilidad de las pruebas rápidas de antígenos y de anticuerpos es generalmente menor que la de la RT-PCR y las pruebas serológicas de inmunoensayo de alto rendi- miento.

Un resultado positivo de las pruebas de anticuerpos indica exposición pasada y, por lo tanto, no es un indicador de una infección activa por el SARS-CoV-2.

La capacidad de las pruebas de anticuerpos para detectar la infección por SARS- CoV-2 aumenta con el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas. La sensibilidad es muy baja en la primera semana, moderada en la segunda, y buena entre la tercera y la quinta.

Un resultado positivo de la prueba de anticuerpos no indica necesariamente protección frente a una nueva infección por SARS-CoV-2 porque pueden ser anticuerpos no neu- tralizantes o una reacción cruzada a otros coronavirus.

Un resultado negativo de la prueba de anticuerpos no descarta infección por SARS- CoV-2, particularmente para aquellas personas que han estado expuestas al virus y todavía se encuentran dentro del período de incubación estimado.

Las pruebas de anticuerpos, en combinación con las de detección viral, podrían me- jorar el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2 en poblaciones asintomáticas o sintomáticas con pruebas virales negativas.

Con independencia del resultado positivo o negativo de una prueba de detección de COVID-19, ya sea viral o de anticuerpos, se deben mantener las medidas de protec- ción, higiene y distancia social.

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